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DISFRÚTENLO
El cáncer de mama
El cáncer de mama es el crecimiento anormal de células malignas en el tejido mamario. Existen dos tipos principales de cáncer de mama, el carcinoma ductal—la más frecuente—que comienza en los conductos que llevan leche desde la mama hasta el pezón y el carcinoma lobulillar que comienza en partes de las mamas, llamadas lobulillos, que producen la leche materna.1
Los principales
factores de riesgo de contraer cáncer de mama incluyen una edad avanzada, la primera menstruación a temprana edad,
edad avanzada en el momento del primer parto o
nunca haber dado a luz, antecedentes familiares de cáncer de mama, el hecho de
consumir hormonas tales
como estrógeno y progesterona,
consumir licor y
ser de raza blanca.2 Entre
5 a 10 % de los casos, el cáncer de mama es causado por mutaciones
genéticas heredadas.
Para detectar el
cáncer de mama, se utilizan diferentes pruebas como la mamografía,
ultrasonido mamario con transductores de alta resolución (eco-grafía), una
prueba de receptores de estrógeno y progesterona o imágenes por resonancia
magnética.
Una biopsia mamaria.
Es ideal hacer biopsias por punción o aspiración, con aguja fina, con pistola
de corte, estos guiados por ultrasonido o resonancia o usar equipos de biopsia
por corte y vacío, los cuales son capaces de retirar la lesión parcialmente o
completamente, según el caso. Estos pueden ser guiados por estereotaxia (imagen
mamográfica guiada por coordenadas) o por ultrasonido. Si no es posible, se
pueden hacer biopsias incisionales (retirar parte de la masa) o excisionales
(retirar toda la masa), esto puede alterar el estadio del tumor. Hay nuevas
técnicas mediante ultrasonido que pueden sugerir malignidad, como el doppler,
el 3D multicortes o la elastografía, pero todas deben ser evaluadas y solo se
tendrá un diagnóstico definitivo mediante un Biopsia. Obviamente, por todos los
métodos de imagen, se tienen caracterizaciones de lo que puede ser un cáncer o
no, para lo cual, se usa el método
BI-RADS, para
decidir la conducta según esa clasificación. Del
total de los carcinomas de mama, menos del 1 % ocurren en varones. El Día
Internacional del Cáncer de Mama se celebra el 19 de octubre,1 tiene
como objetivo sensibilizar a la población general acerca de la importancia que
esta enfermedad tiene en el mundo industrializado.
Historia
El cáncer de mama es uno de los cánceres tumorales
que se conoce desde antiguas épocas. La
El papiro Edwin
Smith describe
8 casos de tumores o úlceras del cáncer que fueron tratados con cauterización,
con una herramienta llamada "la orquilla de fuego". El escrito dice
sobre la enfermedad: «No existe tratamiento» cuando el tumor es sangrante, duro
e infiltrante. A lo mínimo un caso descrito es de un hombre. También se hacen
descripciones en el antiguo Egipto y en el papiro Ebers.3Más recientemente Hipócrates describe varios
casos y apunta que las pacientes con el cáncer extendido y profundo no deben
ser tratadas pues viven por más tiempo Por siglos los
médicos han descrito casos similares, todos teniendo una triste conclusión. No
fue sino hasta que la ciencia médica logró mayor entendimiento del sistema
circulatorio en el siglo XVII que se lograron
felices avances. En este siglo se pudo determinar la relación entre el cáncer
de mama y los nódulos linfáticos axilares. El cirujano francés Jean Louis Petit (1674-1750) y posteriormente
el cirujano Benjamín
Bell (1749-1806) fueron los
primeros en remover los nódulos linfáticos, el tejido mamario y los músculos pectorales,
abriendo el camino a la mastectomía moderna. Bell es
el autor de la obra más importante en esta materia de su época: Tratado de las
enfermedades del seno y de la región mamaria.4 Su
senda de comprensión y avance fue seguida por William
Stewart Halsted que
inventó la operación conocida como "mastectomia radical de Halsted",
procedimiento que ha sido popular hasta los últimos años de los años setenta.
En medicina el cáncer de mama se conoce con el
nombre decarcinoma de mama. Es una neoplasia maligna
que tiene su origen en la proliferación acelerada e incontrolada de células que
tapizan, en 90% de los casos, el interior de los conductos que durante la
lactancia, llevan la leche desde
los acinos glandulares,
donde se produce, hasta los conductos
galactóforos, situados detrás de la areola y
el pezón, donde se acumula
en espera de salir al exterior. Este cáncer de mama se conoce como carcinoma ductal.
En el 10% de los casos restantes el cáncer tiene su origen en los propios
acinos glandulares y se le llamacarcinoma
lobulillar. El carcinoma ductal puede extenderse por el
interior de la luz ductal e invadir el interior de los acinos en lo que se
conoce como fenómeno de cancerización lobular
Anatomía patológica
Anatomía patológica
La mayoría de los
cánceres de mama derivan de la unidad ducto-lobulillar.7 Las
células cancerígenas derivadas de otros tejidos se consideran infrecuentes en
el cáncer de mama. El término «Carcinoma in
situ» se refiere al tipo de cáncer que se encuentra
confinado en la luz de los ductos o
de los lobulillos glandulares,
sin invadir los tejidos vecinos.2 Por
su parte, el carcinoma invasivo prolifera en demasía hasta romper la llamada membrana basal y extenderse
infiltrando los tejidos que rodean a los
ductos y lobulillos mamarios, penetrando así el tejido circundante. Las células
que se dividen más rápidamente tienen un peor pronóstico. Una forma de medir el
crecimiento de células de un tumor es con la presencia de la proteína Ki67, que
indica que la célula se encuentra en fase S de su desarrollo y también indica
la susceptibilidad a ciertos tratamientos.
Factores pronósticos
·
Tamaño del tumor: en general
un tumor grande suele ir ligado a un mal pronóstico, aunque no siempre es así,
ya que en realidad es más importante la capacidad de invasión.
·
Estado proliferativo: a mayor
proliferación peor prognosis. Este parámetro puede estudiarse realizando
análisis histológicos (con tinción con hematoxilina y eosina (HE),
por análisis inmunohistológico (Ki67) o análisis por FACS (en el que se
estudien las células en fase S)
·
Grado histológico:
para determinarlo se tiene en cuenta una combinación de varios factores como
son la estructura de los túbulos (más o menos definida), el estado
proliferativo (% de células mitóticas) y el pleomorfismo nuclear (número, forma
y tamaño de núcleos y nucleolos). Existen dos sistemas para clasificar el
cáncer de mama según el grado histológico: el sistema SBR Scarff-Bloom-Richardson (E.E.U.U.) y el
sistema de Nottingham (Europeo) que no es más que el SBR modificado por Elston
y Ellis. La diferencia entre ambos sistemas serían los límites de cada
parámetro entre cada grado.
Todas las células
tienen receptores en su superficie, en su citoplasma y el núcleo celular.
Ciertos mensajeros químicos tales como las hormonas se
unen a dichos receptores y esto provoca cambios en la célula. En el cáncer de
mama hay tres receptores que son usados como marcadores tumorales: receptor de
estrógeno (ER), receptor
de progesterona (PR)
y HER2/neu. Las células que
tengan alterada la expresión de alguno de estos receptores se les coloca una
signo positivo y un signo negativo si no se produce. Aquellas células que no
sobre-expresen ninguno de estos receptores se denominan basales o triple
negativos. Todos de estos receptores son identificados por inmuno-histoquimica
y genética molecular.
·
(ER+/PR+) cáncer positivo para
receptores de estrógenos y progesterona: en torno al 70% de los cánceres de
mama son sensibles a los estrógenos,
lo cual significa que el estrógeno hace que el tumor canceroso mamario crezca.
Él cáncer de mama ER+ pueden ser tratado con terapia adyuvante8 mediante
medicamentos que bloquean la activación de los receptores de estrógeno (SERMs), como el tamoxifeno,
o bien con inhibidores
de aromatasa (Ais),
como el anastrol. Este tipo de terapia se combina con cirugía y puede ir o no,
seguida de un tratamiento con quimioterapia.
·
Aproximadamente 30% de las
pacientes con cáncer de mama tienen lo que se conoce como cáncer de mama
positivo paraHER2.5 9 HER2
se refiere a un oncogen que
ayuda a que las células crezcan, se dividan y se reparen ellas mismas. Cuando
las células tienen demasiadas copias de este gen, las células (incluyendo las
cancerosas) se multiplican más rápidamente. Los expertos piensan que las
mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 tienen una enfermedad más
agresiva, tienen una mayor resistencia a los tratamientos convencionales de
quimioterapia y un riesgo mayor de recurrencia que aquellas que no tienen este
tipo de cáncer.9 Sin
embargo el cáncer de mama HER2+ responde a los medicamentos tales como el
anticuerpo monoclonal,trastuzumab—en
combinación con la quimioterapia convencional—y
esto ha mejorado el pronóstico significativamente.9
El estado de
receptor se utiliza para dividir el cáncer de mama en cuatro clases
moleculares:
·
Subtipo basal-epitelial(o basocelular):
caracterizado por la ausencia o mínima expresión de receptor de estrógeno (RE)
y HER2 (triple negativo), elevada expresión de citoqueratinas 5/6 y 17
(mioepiteliales), laminina, y proteína 7 de unión a ácidos grasos. A diferencia
de otros subtipos, este grupo de tumores presenta alta frecuencia (82%) de
mutaciones en TP53 (en tirosina) y expresión de proteína p53 (TP53 funciona
como punto de control (checkpoint) en el ciclo celular desencadenando
respuestas ante el daño sobre el DNA, incluyendo reparación y apoptosis). Los
tumores de tipo basal reciben este nombre por su perfil de expresión genómica
similar a la de un epitelio celular basal normal y a las células mioepiteliares
mamarias normales. También comparte características histológicas con las
células epiteliares basales de la mama normal, y muestra una tasa proliferativa
elevada, necrosis central y margen infiltrativo, así como estroma escaso,
frecuentes células apoptóticas y respuesta estromal linfocítica,
características similares a las también observadas en los carcinomas que
aparecen en mujeres portadoras de mutación en el gen BRCA1
·
Subtipo HER2+: ausencia o
mínima expresión de RE, elevada expresión de HER2. El perfil de expresión
revela no sólo copias aumentadas de ARNm de HER2/neu, sino también un aumento
en la transcripción de otros genes adyacentes que están amplificados en este
segmento de ADN, como GRB7.
·
Luminal A: caracterizado por
la elevada expresión de RE, proteína 3 de unión a GATA, proteína de unión a
caja-X, factor 3, factor nuclear 3 alfa de hepatocito y LIV-1 regulada por
estrógeno. Comparte características con las células epiteliales luminales que
se desarrollan a partir de la capa interna de revestimiento del ducto mamario.
·
Luminal B y C: expresión baja
a moderada de genes específicos de perfil luminar incluyendo los de grupo de
RE. 11
Por último, estado
de receptor ha convertido en una evaluación crítica de todos los cánceres de
mama, ya que determina la idoneidad del uso de tratamientos específicos, por
ejemplo, tamoxifeno y/o trastuzumab. Ahora, estos tratamientos son algunos de
los tratamientos adyuvantes más eficaces del cáncer de mama. Por el contrario,
cáncer de mama negativos triple (es decir, no receptores positivos) ahora se
piensa que puede ser un indicativo de mal pronóstico.
Perfil de
expresión génica
Para el pronóstico y para la toma de
decisiones terapéuticas. Una nueva aproximación en la clasificación del cáncer
de mama mediante el análisis de expresión de múltiples genes en un tumor
individual ayudará en la obtención de mejores clasificaciones para los tumores
(por conocer mejor su origen) y con ello mejorar la capacidad pronóstica y así
elegir un tratamiento más personalizado y efectivo. Las
nuevas tecnologías de micromatrices como los microarray permiten detectar
y cuantificar simultáneamente la expresión de numerosos genes, ya que permiten
el estudio simultáneo de una gran batería de genes.
Los chips de ADN
son capaces de distinguir las células normales de las células del cáncer de
mama, encontrando diferencias en cientos de genes, aunque se desconoce la
importancia de la mayoría de esas diferencias. Varias pruebas de detección se
encuentran disponibles comercialmente, pero la evidencia para su valor es
limitada. La marca Oncotype DX es la única prueba respaldada porpruebas
de nivel II, que no ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), pero está
avalada por la American
Society of Clinical Oncology. La marca
MammaPrint ha sido aprobada por la FDA, pero sólo es compatible con el nivel
III de evidencias. Dos otras pruebas tienen pruebas
de nivel III: Theros y MapQuant Dx.
Factores de riesgo
Hoy en día, el
cáncer de mama, como otras formas de cáncer,
es considerado el resultado de daño ocasionado al ADN.
Este daño proviene de muchos factores conocidos o hipotéticos (tales como la
exposición a radiación ionizante). Algunos factores como la exposición a
estrógenos llevan a un incrementado rango de mutación, mientras que otros
factores como los oncogenes BRCA1, BRCA2, y p53 causan reparo disminuido de
células dañadas.
Edad
El riesgo de
padecer cáncer de mama se incrementa con la edad, pero el cáncer de mama tiende
a ser más agresivo cuando ocurre en mujeres jóvenes.21 La
mayoría de los casos de cáncer de mama avanzado se encuentra en mujeres de más
de 50 años. Las mujeres tienen 100 veces más probabilidades de sufrir cáncer de
mama que los hombres.1
Para una mujer que
vive más allá de los 90 años la probabilidad de tener cáncer de mama durante
toda su vida es de 12,5% o 1 en 8.
Un tipo de cáncer
de mama que ocurre y es especialmente agresivo y desproporcional en las mujeres
jóvenes es el cáncer de mama inflamatorio. Suele ser descubierto en el estadio
III o estadio IV. También es característico porque normalmente no se presenta
con masa por lo tanto no es detectado con mamografía o ecografía. Se presenta con
los signos y síntomas de una mastitis.
Mutaciones
genéticas
Aunque es más
frecuente que sean factores externos los que predisponen a una mujer al cáncer
de mama, un pequeño porcentaje conlleva una predisposición hereditaria a la
enfermedad.
Dos genes, el BRCA1 y
el BRCA2, han sido
relacionados con una forma familiar rara de cáncer de mama.24 Las
mujeres cuyas familias poseen mutaciones en estos genes tienen un riesgo mayor
de desarrollar cáncer de mama. No todas las personas que heredan mutaciones en
estos genes desarrollarán cáncer de mama. Conjuntamente con la mutación del
oncogén p53característica del síndrome
de Li-Fraumeni estas
mutaciones determinarían aproximadamente el 40% de los casos de cáncer de mama
hereditarios (5-10% del total), sugiriendo que el resto de los casos son
esporádicos. Recientemente se ha encontrado que cuando el gen BRCA1
aparece combinado con el gen BRCA2 en una misma persona, incrementa su riesgo
de cáncer de mama hasta en un 87%.25
Se han verificado
otros cambios genéticos asociados a determinados datos clínicos de cancer de
mama, por lo que no sólo se utilizan como marcadores moleculares, sino también
como factores pronósticos y predictivos. Por ejemplo, las mutaciones en el gen
TP53 suele estar relacionado con niveles altos en el biomarcador Ki67, tumores
luminales B y alto grado histológico. Este tipo de mutaciones suele ir unida a
resistencia a tratamiento con inhibidores de aromatasa, hecho muy importante a
la hora de elegir un tratamiento adecuado para el paciente. Del mismo modo una
mutación importante a nivel predictivo (positivo para terapia con Ais)en cancer
de mama luminal, aunque no muy abundante, sería la concerniente a GATA3. Además
para cánceres de tipo luminal A, con bajo índice de proliferación (Ki67)se han
detectado mutaciones en los genes MAP3K1 y MAP4K2 (diana del primero) que
estarían asociados a un buen pronóstico y que explicarían, debido a sus dianas
(ERK o JNK) la insensibilidad por pérdida de señalización o la acumulación de
mutaciones.26
